Είχε ως διακόνημα να αντιγράφει βιβλία των αγίων Πατέρων, ενώ ένα χειρόγραφο των έργων του Γρηγορίου του Θεολόγου, αντιγραμμένο από το χέρι του, σώζεται ως τις μέρες μας. Μία ημέρα ενώ προσευχόταν άκουσε μία φωνή που του ανήγγελλε ότι είχε κληθεί να γίνει οδηγός πλήθους μοναχών.
Το 1476, ο ηγεμόνας Ανδρέας Βασίλεβιτς του Ούγκλιτς, ο οποίος είχε γνωρίσει τους γονείς του, απευθύνθηκε στον Παΐσιο για να αναλάβει την ίδρυση μιας μονής στην ηγεμονία του. Ξεκινώντας προς αναζήτησιν ενός έρημου τόπου που να προσφέρεται για προσευχή, ο άνθρωπος του Θεού τον βρήκε στις όχθες του ποταμού Βόλγα. Έκτισε εκεί ένα μικρό κελλί και ένα ευκτήριο αφιερωμένο στα Θεοφάνια· αλλά τα κτίσματα αυτά καταστράφηκαν μετά από λίγο λόγω πλημμύρας και ο όσιος χρειάστηκε να ξαναρχίσει το κτίσιμο λίγο πιο μακριά, όπου ανήγειρε ναό αφιερωμένο στην Αγία Σκέπη της Θεοτόκου. Δεν άργησαν να προσέλθουν κοντά του δέκα περίπου μοναχοί και, χάρις στις γενναιόδωρες προσφορές του ηγεμόνα και των χριστιανών του Ούγκλιτς, το μοναστήρι αναπτύχθηκε.
Αφού έλαβε την ιερωσύνη, ο όσιος Παΐσιος εξελέγη ηγούμενος, χωρίς ωστόσο να παραιτηθεί ούτε από τον ασκητικό βίο ούτε από τα μεγάλα παλαίσματα από κοινού με τους μοναχούς. Ο πρίγκηπας Ανδρέας έτρεφε μεγάλη εκτίμηση και σεβασμό για το πρόσωπό του και συχνά τον καλούσε για να συζητά μαζί του πνευματικά ζητήματα. Ως ευχαριστία στον Θεό για την γέννηση των δύο υιών του, μερίμνησε να ανεγερθεί για το μοναστήρι, που αριθμούσε τότε πενήντα μοναχούς, ένας πέτρινος ναός, ο οποίος εγκαινιάσθηκε το 1482.
Με μεγάλη οδύνη έμαθε ο όσιος ότι ο πρίγκηπας Ανδρέας είχε φυλακισθεί μαζί με τους δύο γιους του με διαταγή του μεγάλου ηγεμόνος Ιωάννη Γ’ Βασίλεβιτς, ο οποίος είχε οργισθεί κατά του αδελφού του. Ο πρίγκηπας Ανδρέας πέθανε στην φυλακή το 1493 και ο γιος του Ιωάννης έγινε μοναχός με το όνομα Ιγνάτιος.
Έχοντας αποκτήσει μεγάλη εύνοια παρά τω Θεώ με την ταπείνωση και τους ασκητικούς αγώνες του, ο όσιος Παΐσιος επιτέλεσε πλήθος θαυμάτων. Όταν έφθαναν στο μοναστήρι ασθενείς ζητώντας από αυτόν να μεσιτεύσει για χάρη τους, μετά από την επίθεση των χειρών του τους οδηγούσε στον ναό όπου προσευχόταν και κατόπιν τους ράντιζε με αγιασμό και τους έχριε με έλαιο, σύντομα δε οι ασθενούντες έβρισκαν την υγεία τους. Μία ημέρα μεγάλη πυρκαγιά ξέσπασε στην πόλη Ούγκλιτς. Ο όσιος Παΐσιος συγκέντρωσε τότε όλους τους μοναχούς της πόλεως και, επικεφαλής μεγάλης λιτανείας της εικόνας της Αγίας Σκέπης, σταμάτησε τις φλόγες.
Φθάνοντας σε βαθιά γεράματα ο όσιος Παΐσιος προείπε την καταστροφή του Ούγκλιτς και της μονής του, καθώς και το μαρτύριο των μοναχών του – γεγονότα που πραγματοποιήθηκαν κατά τους Χρόνους των Ταραχών (1605-1613) –, κατόπιν δε επέλεξε νέο ηγούμενο και αποσύρθηκε για να αφιερωθεί όλος στην προσευχή· όσο όμως τον κρατούσαν τα πόδια του συνέχισε να τελεί την θεία Λειτουργία, τις Κυριακές και τις εορτές.
Αναπαύθηκε στις 6 Ιουνίου του 1504 σε ηλικία 107 ετών. Καθώς τα λείψανά του επιτελούσαν πλήθος θαυμάτων προς παραμυθίαν του λαού του Θεού, η τιμή του αναγνωρίσθηκε επισήμως το 1610.
Από το βιβλίο: Νέος Συναξαριστής της Ορθοδόξου Εκκλησίας, υπό Ιερομονάχου Μακαρίου Σιμωνοπετρίτου. Τόμος δέκατος, Ιούνιος. Ίνδικτος, Αθήναι 2008, σελ. 76.